4 ноября 1941 года завершилось строительство новой станции Надеждинск-Сортировочная, получившей выход на все направления отделения железной дороги. В 1943 году вступила в строй действующих первая секция типового паровозного депо на Сортировке. Начавшаяся война оставила отделение без специалистов, ушедших на фронт. Их места заняли женщины и подростки. В эти годы прославились начальник станции Лобва <nobr>А. Н. Суслопарова</nobr>, машинист паровоза <nobr>М. И. Чуткова</nobr>, поездной диспетчер <nobr>Е. И. Постникова</nobr> и многие другие. Женщины работали кочегарами, стрелочницами. На паровозе Э726−37 депо Верхотурье работала известная бригада машиниста <nobr>К. В. Рюмы</nobr>, где помощником была Августа Афонина, а кочегаром – Екатерина Банникова. Самоотверженный труд серовских железнодорожников во время войны 14 раз отмечался присуждением Переходящих Красных Знамён, а последнее из них в апреле 1946 года оставлено Надеждинскому отделению службы движения на вечное хранение. В начале 1943 года на железнодорожном транспорте были введены персональные звания и новая форма с погонами.
Десятки серовских железнодорожников погибли на фронтах Великой Отечественной войны. 7 мая 2005 года на территории локомотивного депо Серов-сортировочный открыта памятная стела «Они сражались за Родину», на её четырёх плитах – 64 фамилии. Инициаторами строительства и сбора средств стали председатель профкома <nobr>В. Н. Страхов</nobr> и заместитель начальника депо <nobr>В. П. Кашкур</nobr>.